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VERSIÓN IMPRESA ISSN 0798-0264


AVFT V.26 N.2 CARACAS  2007

 

Biología molecular de los transportadores de glucosa: clasificación, estructura
y distribución

Valmore Bermúdez, Fernando Bermúdez, Nailet Arraiz, Elliuz Leal, Sergia Linares,
Edgardo Mengual, Lisney Valdelamar, Moisés Rodríguez, Hamid Seyfi, Anilsa Amell,
Marisol Carrillo, Carlos Silva, Alejandro Acosta, Johnny Añez, Carla Andara,
Verónica Angulo, Gabriela Martins.

Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Centro de Investigaciones
Endocrino–Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Maracaibo, Estado Zulia. e-mail:
fago@medscape.com

Recibido: 28/06/2007 Aceptado: 03/08/2007

Resumen

Hexosas como la glucosa, galactosa y fructosa cumplen funciones importantes en
las células eucarióticas. Estas moléculas son incapaces de difundir directamente
a través de las membranas celulares por lo que requieren proteínas
transportadoras especializadas para entrar al interior celular. Dichas
biomoléculas pertenecen a un grupo de transportadores constituida por 2 familias
de proteínas: la familia de los Glut´s (del inglés Glucose Transporters) y la
familia de los co-transportadores de sodio y glucosa.

Según la información obtenida de la secuencia de aminoácidos por medio de
librerías de cADN todos poseen una estructura básica similar: 12 (Gluts) o 14
(SGLT) dominios trasmembrana. Igualmente todos parecen estar glicosilados en
alguna de sus asas extracelulares.

En los últimos siete años ha habido un explosivo incremento en la información
sobre estos transportadores, de hecho, hasta hace diez años solo se conocían 6
transportadores pero esta familia ha crecido rápidamente hasta llegar a 14
miembros para los Gluts y 6 miembros para los SGLT´s. El impacto de estos
descubrimientos se hace notar cuando se analizan los procesos en los que se
involucran estas proteínas: Control de la glicemia basal y post-prandial;
mecanismos de absorción de la glucosa y fructosa en el intestino delgado;
absorción de fructosa en los espermatozoides; reabsorción de glucosa a nivel
tubular renal y yeyuno; maduración de la expresión de Glut´s en la mama en
lactación; incorporación de glucosa al músculo durante el ejercicio; mecanismo
sensor en la secreción de insulina y respuestas adaptativa del metabolismo
energético durante estados de estrés, etc.

Palabras clave: Glut, Glucosa, transportador, difusión facilitada, SGLT-1,
SGLT-2, Co-transportador.

Abstract

Hexoses like glucose, galactose and fructose serve as basic fuel molecules for
eucaryotic cells. These molecules are unable to diffuse across cellular
membranes, and require transporter proteins for entry into and exit from cells.
Three distinct groups of hexose transporters have been identified and classified
based on their dependence on cellular energy and its chemistry structure. Each
of the transporters has different affinities for glucose and the other hexoses,
which largely dictates their function. The hexose transporters are large
integral membrane proteins. Based on the deduced amino acid sequences of their
cloned cDNAs, they have similar structures, consisting of 12 or 14
membrane-spanning regions with cytoplasmic C-terminal and N-terminal tails.
Also, they all appear to be glycosylated on one of the extracellular loops.
Transport of sugars across membranes appears to result from a series of
conformational changes which "flips" the transporter between alternate states
with the substrate binding site either facing the extracellular or cytoplasmic
side of the membrane. Transport in either direction is thus possible, depending
on relative substrate concentrations on either side of the membrane. The
original protein, GLUT1, was identified in molecular term’s 12 years ago. In the
subsequent 15 years, a family of related transporters was identified (GLUTs
1-14). The impact of these discoveries is better realized when we list a sample
of the processes that utilize different members of the GLUT family: control of
glycemia; insulin dependent glucose utilization; transport pathways in brain
neurons and glia; mechanisms of glucose and fructose uptake in the intestinal
track; reabsorption of glucose in kidney tubules and jejunum; maturation of
transporters during lactation and weaning; sensing of glucose levels by the
pancreas and the liver; control of glucose uptake in high fat feeding; glucose
uptake in response to exercise, adaptive response of energy metabolism to
cellular stress.

Key words: Glut, Glucose, transporter, facilitative diffusion, SGLT-1, SGLT-2,
Co-transporter.

Introducción

Los carbohidratos son sustancias químicas orgánicas de amplia distribución en la
naturaleza. En las plantas son producidos por el proceso de la fotosíntesis e
incluyen a la celulosa como ejemplo de un carbohidrato estructural y al almidón
como carbohidrato de almacén. En las células animales los carbohidratos - en
forma de glucosa o en su polímero de almacén, el glucógeno – sirven como fuente
importante de energía para las actividades vitales de la mayoría de las especies
vivientes que habitan el planeta.

Para poder llevar a cabo importantes funciones como la oxidación y el
almacenaje, la glucosa debe entrar al interior de la célula para incorporarse a
la vía metabólica que predomine según las condiciones hormonales y energéticas
del momento1. Una célula puede sobrevivir si evita que su medio interno se
mezcle y establezca el equilibrio con el medio ambiente. Este semi-aislamiento
es proporcionado por la membrana celular, de naturaleza lipídica y relativamente
impermeable a moléculas polares como la glucosa. Es por esta característica que
moléculas como los carbohidratos requieren algún elemento transportador que les
permita cruzar el escollo que significa la membrana; así, la naturaleza, a
través de millones de años de evolución biológica desarrolló moléculas proteicas
que cruzan completamente la membrana y que son capaces de formar "poros" que
comunican el exterior con el interior celular, permitiendo el flujo de moléculas
como los aminoácidos, vitaminas y carbohidratos en un sentido u otro. En este
orden de ideas, los transportadores para glucosa trabajan de manera coordinada
con factores hormonales, receptores, y segundos mensajeros para mantener el
flujo de este metabolito en condiciones normales.

Los transportadores de glucosa presentes en las células de los organismos
superiores se clasifican en dos grandes familias, la Familia de los Gluts y la
familia de los Co-transportadores de Sodio y Glucosa2. La familia de los Gluts
(aunque quizás sea mejor referirlos como superfamilia) es muy extensa ya que
hasta la fecha se conocen más de 140 miembros distribuidos entre diferentes
especies de animales, plantas, bacterias y hongos, por lo que sería un enfoque
simplista circunscribir estas proteínas solo a organismos superiores como
nosotros.

Todos los transportadores de membrana que median la transferencia de solutos
desde el espacio extracelular hacia el citosol (o viceversa) comparten varias
características:

Especificidad: en general cada transportador es específico para una sola
sustancia o un grupo muy emparentado de éstas.

Saturación: La capacidad de transporte puede alcanzar un máximo cuando todos los
sitios de unión para el soluto a transportar están ocupados.

Competición: ocurre cuando más de una sustancia es capaz de ser transportada por
el sistema transportador. En este caso, tal como ocurre en la inhibición
competitiva de enzimas, el soluto que se encuentre a mayor concentración será
preferentemente transportado2,3,4.

Familia de los co-transportadores de Na+/Glucosa (SGLT)

En el epitelio intestinal y epitelio de los túbulos contorneados proximal y
distal existen sistemas de co-transporte de glucosa acoplados a Na+ que permiten
la absorción rápida de esta molécula desde el íleo hacia el sistema portal y
además de la reabsorción de la glucosa filtrada en el glomérulo nuevamente al
torrente circulatorio. Este sistema se denomina SGLT (Sodium/Glucose
Transporters), del cual se conocen 6 isoformas (SGTL1-6) que aprovechan el
transporte del Na+ a favor de su gradiente de concentración para generar una
corriente electroquímica que produce los cambios conformacionales necesarios
para la traslocación de la glucosa a través de la membrana plasmática5,6,7,8.

Al comparar las estructuras primarias de estos transportadores se encuentra que
el SGLT-2, SGLT-3 y SGLT-4 tienen un 70, 59 y 54 % de homología con el SGLT-1
respectivamente.

SGLT-1 (SLC5A1)

El gen del SGLT-1 (Fig. 1) se denomina SLC5-A1 y fue aislado a partir de
librerías de cDNA de intestino delgado de conejo. Con una extensión de 80 Kb y
15 exones se ubica en el cromosoma 22 en la región q13.1. Su trascripto es una
proteína de 664 aminoácidos y 73KDa con una estructura secundaria formada por 14
α-hélices cuyos extremos amino y carboxilo terminales se encuentran en el
espacio extracelular.



Figura 1. El principal transportador de monosacáridos (glucosa, galactosa y
manosa) en el intestino delgado es el SGLT-1 o Sodium-Glucose Transporter – 1.
Esta es un proteína que co-transporta 2 iones Na+ y una molécula de glucosa a
razón de unas 1.000 moléculas/segundo. El SGLT-1 se organiza en forma de 14
alfa-hélices que cruzan la membrana plasmática la misma cantidad de veces.

En el ser humano este transportador se expresa primariamente a nivel del íleon,
el sitio fundamental de absorción de monosacáridos como la glucosa, galactosa,
manosa y fructosa. Este transportador es específico para la absorción de glucosa
y galactosa en las células epiteliales del ribete en cepillo6.

Las células absortivas tienen una naturaleza polar, esto es, que la expresión de
las proteínas transportadoras de membrana es diferente en el polo apical
(luminal) que en el polo basolateral. Este hecho permite la transferencia
eficiente de los azúcares simples (monosacáridos) desde la luz intestinal hacia
los capilares. Igualmente, existen diferencias importantes entre las células que
se ubican hacia las criptas, ya que en la parte baja de la microvellosidad
(células muy jóvenes) y aquellas que se ubican hacia el 1/3 superior de la misma
(células maduras). Las células epiteliales intestinales tienen una vida corta,
originándose de células madre en las criptas y madurando en la medida que migran
hacia el tope de la microvellosidad, desde donde se exfolian de 2 – 5 días
después de su nacimiento. Así, los niveles mas altos de proteínas
transportadoras de membrana se encuentran en las células epiteliales maduras del
1/3 superior de la microvellosidad5.

En este momento se conoce bastante bien el proceso de absorción de la glucosa,
galactosa y fructosa en el borde en cepillo intestinal. De hecho, gracias a la
aplicación de técnicas de biología molecular y biofísica, así como por modelaje
por computadoras se ha obtenido información valiosa que apoya la tesis de que la
absorción de monosacáridos ocurre en 4 fases:

1. Unión de dos iones Na+ a la cara externa del transportador, lo que produce un
cambio conformacional que permite el acoplamiento de 1 molécula de glucosa o
galactosa.

2. Transferencia del Na+ y del monosacárido hacia la cara citoplasmática del
transportador gracias a un segundo cambio conformacional ocasionado por la
glucosa y que involucra la rotación y el re-arreglo de la estructura
α-helicoidal del SGLT-1.

3. Una vez en la cara interna del transportador, la glucosa se disocia del mismo
y pasa al citosol para luego expulsar los 2 iones Na+, restituyendo al
transportador a su forma libre de ligando. La baja afinidad del sitio de unión
intracelular por la glucosa y el sodio, junto con la baja concentración de
intracelular de Na+ en comparación con la extracelular y luminal (5-10 meq vs.
140-145 meq) promueve esta disociación, permitiendo que el proceso de transporte
ocurra 1.000 veces por segundo a 37 ºC.

4. Finalmente, ocurre un cambio de conformación que permite la fijación de otra
molécula de glucosa y 2 Na+ en el lado extracelular8 (Fig. 2).



Figura 2. Mecanismo postulado para el transporte de Na+ y Glucosa por el SGLT-1.
Este proceso aparentemente ocurre en 4 fases muy bien definidas: a) unión de dos
iones Na+ al co-transportador (1 y 2) b) Esto produce cambios en la conformación
del SGLT-1 que permite la unión de una molécula de glucosa (3). c) Luego ocurre
una re-organización estructural que lleva el Na+ y la Glucosa hacia la cara
citosólica del transportador (4) para finalmente d) liberar la molécula de
glucosa y luego los iones Na+ hacia el citosol.

El gradiente electroquímico de Na+ entre la luz intestinal y la célula epitelial
se mantienen gracias a la bomba de Na+/K+ situada en la membrana basolateral,
con lo que, 3 iones Na+ se intercambian con 2 K+, lo que mantiene un circuito de
circulación de sodio que impulsa la absorción eficiente de la glucosa.

Otro aspecto importante de la absorción de Na+ y glucosa es el co-transporte de
agua desde la luz intestinal al interior de la célula epitelial y de allí hacia
el compartimiento intravascular (Fig. 3). De hecho, el incremento en la
concentración de estos dos solutos genera suficiente fuerza osmótica para
impulsar el movimiento de agua hacia la célula epitelial en una magnitud de unos
9-10 litros de H2O en 24 horas, e incluso, la reabsorción de unos 180 litros de
agua/día en los túbulos renales9.



Figura 3. La absorción de la glucosa en el epitelio intestinal implica el
co-transporte de Na+ por el SGLT-1 y el mantenimiento del gradiente de Na+
gracias a la bomba de Na+/K+. De forma secundaria y salida de Na+ al espacio
basolateral genera la suficiente fuerza osmótica para arrastrar y absorber agua
hacia los capilares. la fructosa se absorbe mediante otro tipo de transportador,
el Glut-5, una proteína que atraviesa la membrana 12 veces. Finalmente, el paso
de la glucosa y la fructosa hacia la sangre se lleva a cabo a través del Glut-2,
un transportador de baja afinidad y alta capacidad de transporte.

Existe aún controversia de cual es la vía más importante que toma el agua para
ingresar al epitelio intestinal, sin embargo, hay 3 vías posibles conocidas:

1. Difusión pasiva del agua a través de la membrana de los enterocitos: Se sabe
desde hace tiempo que la membrana plasmática es levemente permeable al agua, en
especial, si se crea una diferencia en la concentración de solutos tal como
ocurre en el co-transporte de Na+ y glucosa. Sin embargo, la magnitud de la
diferencia de gradiente no es suficiente para crear una corriente osmótica
suficiente que explique la absorción de 10 litros de agua por día.

2. Difusión de agua a través del SGLT-1 junto con el Na+ y glucosa (Transporte
activo secundario): Investigaciones recientes han determinado que el SGLT-1 se
comporta como un transportador de agua, movilizando unas 260 moléculas de agua
por cada ciclo de transporte de 2 iones Na+ y cada molécula de glucosa, lo cual
representa unos 5 litros de agua/día, por lo que, igual que en el caso anterior,
no explica la movilidad de 10 litros de agua/día (Fig. 3).

3. Difusión de agua a través de otros co-transportadores de nutrientes
(Transporte activo secundario): Otros co-transportadores como los
transportadores para aminoácidos y péptidos, así como el co-transportador de
Na+/yoduro y el K+/Cl- pueden, al igual que el SGLT-1 pueden transportar de 30 –
50 moléculas de agua por ciclo8.

4. Transporte de agua a través de las Acuaporinas (AQP): Se han descrito
proteínas pequeñas de unos 45 kDa que contienen 6 α-hélices trasmembrana que se
encargan de servir de poros para el transporte específico de agua y que
recibieron el nombre de Acuaporinas. Estas proteínas son capaces de transportar
las moléculas de agua a una velocidad 100 veces mayor que cualquier
co-transportador de solutos. De esta forma, es atractiva la idea que a través de
estos poros se absorba la mayor cantidad de agua a nivel intestinal. Hasta la
fecha se conocen 13 isoformas, encontrándose las AQP 3, 7 y 8 en el intestino
delgado humano. Su papel en la absorción de agua aún se encuentra bajo
investigación activa, aunque es bien conocido su papel en la reabsorción de agua
en el túbulo contorneado proximal en el riñón9.

SGLT-2 (SLC5A2)

El gen de este co-transportador se aisló de librerías de tejido renal humano en
el cromosoma 16 p11.2 que se expresa fundamentalmente en la corteza renal y en
mucho menor grado en el íleo. Este transportador es una proteína integral de
membrana de 672 aminoácidos con una estructura secundaria similar al resto de
los miembros de esta familia y que se encuentra en las células epiteliales del
túbulo contorneado proximal, de allí, que la función principal de este
co-transportador es la reabsorción de Na+, glucosa y agua a nivel renal bajo los
mismos principios del SGLT-110. Sin embargo, el descubrimiento y la
caracterización de la acuaporina 2 en el túbulo contorneado proximal y las
acuaporinas 2 y 6 en los túbulos colectores obligarán en un futuro próximo a la
revisión de los procesos de transporte de solutos y agua a través del epitelio
tubular renal9.

SGLT-3 (SLC5A4 ó SAAT1)

El gen de este Co-transportador se ubica en el cromosoma 22q12.2-q12.3 y se
aisló por primera vez de librerías de riñones de cerdo y posteriormente en
riñones humanos, ubicándose solo a 0,10 mb corriente abajo del gen del Glut-1
con una distribución de exones e intrones similar, por lo que se cree que se
originó de una duplicación de éste último. Este gen codifica una proteína de 659
aminoácidos que se ha detectado en músculo esquelético, sistema nervioso central
y en neuronas de los plexos nerviosos sub-mucosos y mioentéricos a nivel de la
placa motora. Este transportador tiene baja afinidad por la glucosa (50mM) así
como una muy baja capacidad de transporte para la misma. Evidencia reciente
indica que se comporta como glucosensor en la membrana plasmática de las
neuronas colinérgicas y del tejido muscular liso y estriado, regulando de una
forma aún desconocida la actividad muscular11.

SGLT-4 (SLC5A9), SGLT-5 (SLC5A10) y SGLT-6 (SLC5A11)

El SGLT-4 y el SGLT-5 fueron aislados recientemente de librerías de ADNc de
intestino delgado humano en los cromosomas 1p32 y 17p11.2 respectivamente,
gracias a los esfuerzos de Robert L. Strausberg del Mammalian Gene Collection
(MGC) Program Team del Nacional Cancer Institute en los EUA.

El ARNm del SGLT-4 se encuentra fundamentalmente en el intestino y riñón y su
transcipto posee actividad transportadora de glucosa con un Km de 2,6 mM. La
manosa tiene una potente actividad inhibidora del transporte de glucosa, por lo
que se cree que es capaz de transportar casi todos los monosacáridos presentes
en la dieta a través del epitelio intestinal o del epitelio tubular renal. El
ARNm del SGLT-5 se encuentra fundamentalmente en el intestino delgado y riñón,
aún no se cuenta con datos sobre el Km y sustratos a transportar.

El gen del transportador SGLT-6 se encuentra en el cromosoma humano 16p12-p11,
el cual está dividido en 16 exones generando una proteina de 675 aminoácidos con
14 dominios transmembrana, compartiendo gran homología con el SGLT-1. De forma
interesante, la región del genoma donde se encuentra este transportador se
relaciona con el gen responsable del síndrome de discinesia y convulsiones
infantiles así como el síndrome de convulsión infantil familiar benigna10,12,13.

Transportadores de difusión facilitada para Hexosas (GLUTS)

Si se considera cualquier Glut dentro del contexto de una gran familia de
proteínas puede notarse de forma inmediata que todos poseen características
comunes que en términos bioquímicos se denominan "firma molecular de los
transportadores de glucosa" y que no es más que un conjunto de secuencias
primarias aminoacídicas extremadamente conservadas que determinan estructuras
secundarias y terciarias (dominios o motifs) que son responsables de las
características funcionales de la proteína: especificidad por uno o más
carbohidratos, afinidad por el sustrato, distribución tisular, ubicación
celular, regulación de su actividad por hormonas, etc4.

Las primeras firmas en los Gluts pueden estudiarse históricamente con el
descubrimiento del primer transportador de glucosa en 1977 a partir de membranas
de eritrocitos humanos por Michihiro Kasahara y Meter Hinkle de la Universidad
de Cornell y el trabajo clásico llevado a cabo ocho años después en un proyecto
conjunto dirigido por Mike Mueckler y Harvey F. Lodish del instituto Whitehead
de investigaciones biomédicas, en el cual se dilucidó la secuencia de
aminoácidos de este transportador. Los investigadores trabajaron en sentido
inverso mediante una sencilla estrategia que consistió en el aislamiento del ADN
que codificaba la proteina, secuenciación del número y orden de las bases que
integraban ese ADN y finalmente, aplicación del código genético, con lo que se
dedujo que codificaba una proteína de 492 aminoácidos que podía organizarse en
25 segmentos, 12 de los cuales eran segmentos hidrofóbicos que cruzan el espesor
de la membrana plasmática denominados segmentos T (T = trasmembrana) con una
estructura α helicoidal, y 13 segmentos muy hidrofílicos, llamados asas (intra o
extracelulares) que conectan a los segmentos trasmembrana. Este transportador
característico de los eritrocitos recibió el nombre de Glut 12 (Fig. 4).



Figura 4. La gran familia de los transportadores de glucosa GLUT´s se divide en
3 clases, sin embargo todas comparten ciertas características en común como 12
alfa-hélices trasmembrana, varios dominios de glicosilación y algunos dominios
muy conservados relacionados con la traslocación de la glucosa al interior de la
célula.

Se ha planteado la posibilidad que los Gluts emergieron evolutivamente por la
duplicación de una proteína con seis dominios trasmembrana como lo sugiere la
presencia de estructuras repetidas en ambas mitades del transportador. Estas
secuencias son el motif GRR/K presente entre las asas transmembrana 2 y 3 (TM2 y
TM3) y entre las asas transmembrana 8 y 9 (TM8 y TM9) y el motif EX6R/K presente
entre TM4 y TM5 y entre TM10 y TM11. Recientemente se han identificado otros
motifs esenciales para la actividad del transportador como el QLS del asa TM7
que determina la afinidad del transportador por su ligando. Inmediatamente
después de éste se pueden apreciar dos residuos de glutamina altamente
conservados. El primero (Glu282) presente en el Glut 1 se requiere para la unión
del inhibidor ATB-BMPA. De igual importancia son dos residuos de triptófano
(Try338,412) en el Glut 1 que también están conservados en el Glut 2, 3 y 4, que
participan en los cambios conformacionales requeridos para el transporte de la
glucosa.

Durante los últimos 4 años se han identificado nuevos genes que codifican
proteínas transportadoras tipo TDFH para la glucosa pertenecen a la familia
SLC2A (del inglés SoLute Carrier 2A). Sobre la base de la homología de la
secuencia primaria, la familia de los Glut´s se puede dividir en tres
subfamilias14 (Fig. 5):

a. Familia de la Clase I: Que se encuentra formada por los Glut´s 1, 2, 3 y 4.

b. Familia de la Clase II: Constituida por los Glut´s 5,7,9 y 11

c. Familia de la Clase III: Formada por los Glut´s 6, 8, 10, 12, el Glut-13 ó
transportador para mioinositol (HMIT -1) y el Glut14 (3)



Figura 5. Dendrograma de alineamiento múltiple de todos los miembros de la
familia de los Gluts. El alineamiento fue realizado mediante el programa HUSAR
mostrando la relación entre cada Glut.

GLUT 1 (SLC2A1): Un Glut de alta afinidad presente en tejidos que utilizan a la
glucosa como combustible principal

Este Glut también se conoce transportador de glucosa de eritrocito/cerebro cuya
cinética de transporte se ha investigado desde hace más de 40 años
principalmente en eritrocitos humanos cuando Widdas y colaboradores en 1952
propusieron la existencia de un mecanismo de transporte de glucosa saturable en
la placenta humana. Sin embargo, era moderna del estudio de este transportador
comenzó en 1977 cuando Kasahara y Hinkle lograron purificarlo en 1977 a partir
de las membranas de eritrocitos, hecho que fue posible gracias a que representa
el 5% del total en peso de la membrana plasmática eritrocitaria3 (Fig. 6).



Figura 6. Los Glut-1 y 3 son los transportadores con mayor afinidad por la
glucosa, por este motivo se encuentran en aquellos tejidos o células que
dependen exclusivamente de glucosa para sus requerimientos Energéticos tales
como los eritrocitos, tejido nervioso, células embrionarias y placenta.

El Glut-1 es una proteína altamente hidrofóbica ya que el 60% de sus residuos de
aminoácidos son hidrofóbicos, lo cual es consistente con el hecho de ser una
proteína trasmembrana que cuenta con la organización secundaria de todos los
Gluts: Doce alfa-hélices trasmembrana con asas extra e intracelulares que unen
dichas alfa-hélices cuyos grupos amino y carboxiloterminal se encuentran
orientados hacia el citosol. Es importante señalar que los aminoácidos más
conservados entre los diferentes Glut´s del humano se encuentran en las 12
alfa-hélices y las mayores divergencias se han encontrado en el asa intracelular
que conecta las alfa hélices 6 y 7 así como en los dominios amino y carboxilo
terminal.

El gen del Glut-1 se ubica en el cromosoma 1p35.31.3 y cuyo cDNA codifica una
proteína de 492 aminoácidos con un peso molecular de 54,2 kDa. En adición a esto
se han determinado las secuencias polinucleotídicas de este transportador en
ratones, ratas, conejos y cerdos, lo que ha revelado una muy remarcable
similitud entre especies de alrededor del 97%15,16.

El Glut-1 parece ser el transportador de glucosa más ampliamente distribuido en
el ser humano. Este se expresa en numerosos tejidos fetales y adultos como los
eritrocitos, células endoteliales, células nerviosas, placenta, glóbulos
blancos, células de la retina, riñón (mesangio), tejido adiposo, etc16.

Este Glut posee una alta afinidad por la glucosa (Km = 1-2 mM) por lo que es
capaz de transportarla al interior de las células prácticamente a cualquier
concentración, por lo que se considera como un transportador basal de glucosa
que mantiene su concentración intracelular estable, hecho de gran importancia en
aquellas células que requieren un suministro constante de la misma para la
producción de energía, tal como sucede en tejido nervioso y eritrocito.

Al analizar la posible estructura secundaria de este Glut mediante programas de
simulación se ha predicho que este posee un 82% de su estructura como
alfa-hélices, un 10 % como giros beta, y un 8% de enrollamientos al azar. La
orientación de las 12 alfa-hélices dentro de la membrana plasmática y la
posición relativa de cada una de ellas ha sido propuesta por Mueckler y cols, la
cual presenta un canal acuoso central formado por la yuxtaposición de 5 de las
12 alfa hélices: 3,5,7,10 y 11, cada una de las cuales posee carácter
antipático. Sin embargo, en un modelo alternativo derivado de estudios de
mutagénesis de cisteína en las alfa-hélices 2, 5, 10 y 11 se ha demostrado que
todas tienen residuos accesibles a moléculas de agua capaces de formar un canal
capaz de transportar glucosa y agua. Estudios posteriores han demostrado que la
hélice 7 es la más sensible a los estudios de mutagénesis de cisteína lo que
sugiere que se encuentra mas centralmente posicionada a la hora de formar el
poro de entrada de la glucosa. La confirmación de este modelo requiere
determinaciones más directas en lo que concierne a las distancias inter-hélices.

Las propiedades cinéticas de este Glut han sido extensamente estudiadas pero
todavía resulta un foco de polémica la manera de cómo maneja las moléculas de
glucosa de un lado a otro de la membrana. Según la propuesta más aceptada, el
transporte facilitado de glucosa ocurre mediante cambios conformacionales en la
estructura terciaria de transportador inducidos por la unión de la molécula de
glucosa a un sitio de unión para ésta en la cara extracelular del transportador
y su movimiento progresivo hacia la cara intracelular del mismo donde existe
otro sitio de unión para la glucosa. Según este modelo, ambos sitios no pueden
estar ocupados al mismo tiempo, por lo que debe transportarse una sola molécula
de glucosa a la vez. Inconsistente con este modelo es el hecho de que
aparentemente ambos sitios de unión pueden estar ocupados al mismo tiempo, por
lo que una propuesta alternativa ha sido postulada por Carruthers y cols en el
cual el Glut 1 existe como un homotetrámero que presentan interacciones
cooperativas positivas entre sí formando dos dímeros funcionales: dentro de cada
dímero, un monómero posee su sitio de extracelular unión a la glucosa libre
mientras que el otro monómero tiene su sitio de unión a la glucosa intracelular
libre. Al mismo tiempo, el otro dímero tiene una conformación opuesta, lo que
permite cambios recíprocos que permiten la entrada de la glucosa al interior
celular. Este modelo explica la mayoría de los datos cinéticos que se encuentran
en conflicto con el modelo de transporte original3.

GLUT2 (SLC2A2): Un Glut con función glucosensora

El Glut-2 es un transportador de glucosa de baja afinidad (Km = 15–20 mM) que se
expresa en el hígado humano adulto, riñón, células beta de los islotes de
Langerhans y en la membrana basolateral de las células epiteliales del intestino
delgado. Su gen se ubica en el cromosoma 3q26.1-26.3 y posee una extensión de
186,9 MB17.

Gracias a su elevado Km este Glut transporta glucosa proporcionalmente a su
concentración por lo que se le atribuye la propiedad de glucosensor en las
células que lo poseen, en especial en hígado y célula beta pancreática; así, por
ejemplo, con una baja concentración de glucosa en plasma este Glut no es capaz
de transportar glucosa al interior de la célula beta y por ende, la secreción de
insulina es muy baja. Sin embargo, después de las comidas, cuando se incrementa
la concentración plasmática de glucosa en suficiente magnitud para poder ser
transportada al interior de la célula beta, la generación de ATP producto del
metabolismo de la glucosa es capaz de estimular la liberación de insulina. En
este caso, el Glut-2 actúa como un regulador que solo permite la entrada de
glucosa cuando está lo suficiente elevada en plasma como para requerir la
liberación de una cantidad significativamente importante de insulina18.

Otro caso interesante es la intervención del Glut-2 en el metabolismo hepático
de la glucosa. Después de las comidas, el hígado es capaz de incorporar la
glucosa proveniente de los alimentos gracias al Glut-2 para ser convertida
rápidamente en glucógeno. De forma inversa, durante el período post-pandrial
tardío (período comprendido de 6 a 8 horas después de las comidas) el glucógeno
sufre degradación generando moléculas de glucosa que salen de la célula hepática
a la sangre, manteniendo así los niveles de glucosa plasmática dentro de límites
normales. De esta forma, es fácil notar que el Glut-2 es un transportador de
tipo bidireccional que puede transportar glucosa desde la sangre al tejido o
desde el tejido hacia la sangre, hecho particularmente cierto a nivel hepático y
renal funcionando como sensor de la concentración plasmática de glucosa y
permitiendo su intercambio entre la sangre y el hepatocito dependiendo de la
condición alimentaria predominante en el momento19.

Recientemente se ha descubierto que el Glut-2 tiene también la habilidad de
transportar fructosa gracias a un motif denominado HVA en el alfa-hélice Nº 7
que también está presente en el Glut-5 (transportador de fructosa clásico) y
sustituye al motif QLS que se observa normalmente en los Gluts de alta afinidad
por la glucosa como el Glut-1.

GLUT 3 (SLC2A3): El Glut de más alta afinidad por la glucosa

El Glut-3 es un transportador de glucosa de alta afinidad (Km = 1-2 mM) que fue
caracterizado primariamente en cerebro. Bajos niveles de Glut-3 se han detectado
en miocardio fetal y adulto, placenta, hígado y músculo. La presencia de este
transportador co-agregado con el Glut-1 en tejido nervioso habla a favor de que
este transportador tenga funciones de mantenimiento del nivel basal de glucosa
en neuronas y placenta20 (Fig. 6). Recientemente se ha comprobado su expresión
en las células de trofoectodermo de embriones de ratón. El bloqueo de la
expresión de este Glut conlleva a la muerte por apoptosis del embrión
comprobando la importancia de este transportador en el desarrollo embrionario.

GLUT 4(SLC2A4): Un Glut con gran movilidad

El Glut-4 es un transportador de alta afinidad para la glucosa (Km = 5 mM) que
se expresa fundamentalmente en tejido muscular estriado, tejido muscular
cardíaco y adipocito (Fig. 7). Su gen se ubica en el cromosoma 17p13 y tiene una
extensión de 8,4 MB21,22,23,24. Este transportador no se expresa en tejidos
embrionarios (ni pre ni post-implantación) y es único en el sentido de la
regulación de su localización en el citosol o en la membrana por la insulina25.
En condiciones basales, la vasta mayoría de las moléculas de Glut-4 se
encuentran localizadas dentro de vesículas en el citosol que forman dos tipos de
compartimientos bien definidos, ya que un grupo de estas vesículas responden a
la señal de la insulina y otro grupo responde fundamentalmente al estímulo que
representa la actividad física. Este comportamiento representa un mecanismo muy
fino de regulación del metabolismo de la glucosa que solo permite la entrada de
glucosa al tejido muscular cuando es lo suficientemente elevada como para
estimular la secreción de insulina y que en última instancia favorecerá la
entrada del excedente de glucosa al interior muscular. Cuando el nivel de
glucosa en plasma es bajo la liberación de insulina también lo es, por lo que
durante el ayuno la mayoría de las moléculas de glucosa son derivadas a los
tejidos que tienen Glut´s de alta afinidad (Glut-1 y Glut-3) que no son
sensibles a la presencia de la insulina. De esta forma, durante el ayuno el
músculo es incapaz de incorporar glucosa en cantidades significativas (a menos
que se haga actividad física enérgica) preservándola para el tejido nervioso y
eritrocito26,27,28,29,30.



Figura 7. Micrografías por fluorescencia con anticuerpos contra Glut-4 de un
adipocito antes (A) y después (B) de la estimulación con Insulina. En este tipo
de tinción los anticuerpos fluorescentes se unen al Glut-4 pudiéndose notar el
cambio en la distribución de los transportadores sin insulina y con la
estimulación de la hormona. Puede observarse claramente como en ausencia de
insulina los Glut-4 se encuentran dispersos en el citosol (A). La estimulación
con insulina produce una dramática migración de los Glut-4 hacia la membrana
plasmática y por lo tanto un incremento en el transporte de glucosa al interior
celular.

Uno de los hitos más importantes en la bioquímica moderna ha sido la
dilucidación de los mecanismos involucrados en la respuesta de las vesículas que
contienen Glut-4 a la señal insulínica y que finalmente conducen a la fusión de
éstas con la membrana plasmática. Este intrincado sistema requiere el concurso
de una serie de proteínas de las vesículas y de la membrana que se denominan en
conjunto "proteínas Snare". La traslocación del Glut-4 a la membrana también
requiere de la activación de la enzima fosfatidilinisitol-3-cinasa (PI-3K) por
intermedio del IRS-1 fosforilado, que forma un complejo con dicha enzima que
produce un incremento de su actividad unas 20 veces. Igualmente, una segunda vía
de activación de la traslocación (por ejercicio) se lleva a cabo gracias a la
activación de la enzima AMPK por el incremento de la relación AMP/ATP y por
alosterismo positivo por el AMP31,32,33. Existe evidencia reciente de que una
tercera vía de traslocación de Glut-4 a la membrana que involucra la síntesis de
óxido nítrico (NO) durante la contracción muscular y activación ulterior de la
enzima guanilato ciclasa, ya que en experimentos utilizando Nitroprusiato de
Na+(donador de NO) se observó un incremento en el transporte de glucosa en
células de músculo esquelético aislado.

GLUT 5 (SLC2A5): Un Glut específico para la Fructosa

El Glut-5 es un transportador específico para fructosa (Km = 10-13 mM) que se
expresa fundamentalmente en la células del ribete en cepillo del intestino
delgado donde media el paso de la fructosa desde el lumen a la célula epitelial
intestinal. Bajos niveles de este transportador también se encuentran en
eritrocitos, riñón, espermatozoides, músculo esquelético y tejido adiposo de
humanos y ratas (34). Su expresión en el músculo esquelético humano se relaciona
a su capacidad de utilizar la fructosa para la glucólisis y la síntesis de
glucógeno de forma independiente de la incorporación por medio del Glut-1 y el
Glut-4. Este transportador no posee uno de los dominios de reconocimiento de la
glucosa, el dominio QLS, en la alfa hélice Nº 7.

Más allá del mecanismo de absorción de fructosa en intestino, mucha polémica ha
generado el mecanismo de obtención de energía de los espermatozoides humanos. A
pesar que los datos disponibles en la actualidad son consistentes con el
concepto de que estas células usan fundamentalmente a la glucosa como fuente de
energía, es un hecho cierto que la concentración de glucosa en los túbulos
seminíferos es muy baja y que la concentración de ésta en el líquido seminal es
muy variable, desde un nivel muy cercano a cero hasta 90 mg/dl. La expresión de
varios transportadores de hexosas con diferentes afinidades puede representar
una adaptación funcional para transportar diferentes sustratos energéticos cuya
concentración varía durante el ciclo de vida de los espermatozoides, de hecho,
estudios previos han concluido que en el espermatozoide humano se expresan
también los Glut´s 1,2 y 34.

GLUT 6 (SLC2A6): Redefiniendo la clasificación

Toshiaki Kayano y cols. del Instituto Howard Hughes de la Universidad de Chicago
aislaron y caracterizaron en 1990 lo que pareció ser el sexto transportador de
glucosa de la familia de los Glut´s con un 79,6 % de homología con el Glut 3 y
con una ubicación en el brazo largo del cromosoma 5. Sin embargo, estos autores
y otros confirmaron que este gen de 3,4 kb de extensión poseía un gran número de
codones de interrupción de la transcripción por lo que en condiciones normales
no era capaz de producir una proteína (Pseudogen). De esta manera, el lugar del
Glut 6 permaneció vacío hasta el descubrimiento de una "primera versión del Glut
9" que rápidamente fue reclasificado como Glut 6 por el Comité de Nomenclatura
de Genes HUGO (Human Genome Organizationman Genome Organization)35.

El análisis de la estructura primaria revela la presencia de 12 α hélices
transmembrana además de contener todos los dominios que son característicos de
los transportadores de glucosa, en particular los dominios PESPR/PETKGR (después
de las hélices 6 y 12), el dominio GRR es las asas 2 y 8, residuos de Glutamato
y Arginina en las asas intracelulares 4 y 10, 2 residuos de Triptófano (Trp 388
y 412), residuos de tirosina en las hélices 4 y 7 y Glutaminas en las hélices 5
y 7 que también se encuentran en el Glut 14.

El gen de este transportador se encuentra en el cromosoma 9 (9q34) y tienen una
longitud aproximada de 8kb y consiste en 10 exones separados por intrones
cortos. Mediante análisis por Northern blot el ARNm del Glut 9 se ha encontrado
exclusivamente en cerebro y tejido linfoideo (bazo y leucocitos periféricos).

La proteína con mayor similaridad con el Glut 6 es el transportador Glut 8
(44,8% de homología). El Glut 6 y el Glut 8 se encuentran en una rama separada
de la Clase III de la familia de los Glut´s (Fig. 2) y exhiben marcadas
diferencias con los Glut´s 1 al 5. De hecho, 2 residuos de Arginina están
presentes en posición 7 y 8 en el Glut 9, una región que se asocia con la
especificidad del transportador por su sustrato. De manera interesante, los
transportadores renales de aniones poseen estas Argininas en la misma posición
del Glut 6, por lo que se ha especulado que esta proteína es un co-transportador
anión/glucosa. Los parientes mas cercanos son el Glut 1 (28,5% de homología), el
transportador de inositol de levaduras (26,4% de homología) y el transportador
de Arabinosa y Xilosa de E. colli (28,4 y 25,7 % de homología respectivamente)3.

Respecto a la afinidad de este transportador por la glucosa se han realizado
experimentos que han medido la actividad de transporte del Glut 9 mediante
transfección a células COS-7 con la actividad de transporte constitutiva a una
concentración de glucosa de 5 mM pero no con glucosa a una concentración de 1
mM, lo que es consistente con el hecho de que es capaz de ligar a la
Citochalacina B con baja afinidad y por ende que este es un Glut de baja
afinidad como en el caso del Glut 23,4.

GLUT 7 (SLC2A7): Una historia plagada de errores

Desde hace tiempo se sabe que la fracción microsomal de hígados de rata y
humanos debe existir algún tipo de transportador para Hexosas con un alto Km que
debería permitir que la glucosa generada de la actividad enzimática de la
Glucosa-6-fosfatasa en el retículo endoplásmico liso pueda alcanzar el citosol.
De esta manera, un grupo de investigadores de la Universidad de Dundee, Escocia,
se dieron a la tarea de analizar posibles secuencias génicas capaces de
codificar dicho transportador, lográndose finalmente el aislamiento de un nuevo
cDNA en hígado de rata que mostraba gran similaridad con las secuencias de los
Glut´s1-6, pero haciéndose notar que dicha homología era mayor para el Glut 2.
Para este momento se decidió que este cDNA correspondía al elusivo transportador
Glut 7.

Posteriormente, este mismo grupo quiso ampliar los conocimientos iniciales que
habían reportado en 1992 orientando la investigación hacia la regulación de la
expresión del mismo en seres humanos. Primeramente, ensayaron clonar el
equivalente de este Glut mediante el uso de librerías de cDNA usando las sondas
apropiadas y preparadas según la supuesta homología con el Glut 7 de rata.
Mediante este método se aislaron múltiples clones, pero de los Gluts conocidos
hasta ahora, pero se falló en aislar el Glut 7 humano. Posteriormente usaron el
método de la transcriptasa reversa-PCR para aislar porciones del gen del Glut 7
usando las sondas apropiadas preparadas sobre las secuencias del Glut 7 de
ratas. Este método también falló. Los investigadores concluyeron que a la luz de
sus últimas investigaciones que ni los hepatocitos de rata ni el del humano
contienen ARNm equivalente al que se clonó de los experimentos iniciales, por lo
que se infiere que el hallazgo inicial del Glut 7 fue un artefacto de las
técnicas de clonaje usadas en la época4.

Sin embargo, investigaciones muy recientes del Instituto de Nutrición Humana de
Alemania (DIfE) han detectado un gen con características similares a la de los
Gluts adyacente al gen del Glut 5 en el cromosoma 1p36.2 con el cual tiene gran
similitud (58% de homología). Este gen se ha denominado provisionalmente SLC2A7,
aunque aún no se conoce el patrón de expresión de este gen ni la especificidad
de su transcripto por sustratos.

GLUT 8 (SLC2A8): La carrera por descubrir nuevos Gluts se ha iniciado

Dos líneas de evidencia sugieren la posibilidad de la existencia de nuevos
transportadores de glucosa. En primer lugar, en algunos tejidos se han
encontrado muy bajos niveles de ARNm de las isoformas conocidas de estos
transportadores. En segundo lugar, experimentos llevados a cabo en ratones que
no expresan el Glut 4 (Glut-4 Knockout mice) han demostrado que la capacidad de
transporte de glucosa en el músculo se conserva casi normal sin observarse un
incremento compensatorio en la expresión del Glut 1 ó Glut 3.

Recientemente se ha desarrollado un nuevo abordaje para la identificación de
nuevos Gluts mediante la utilización de regiones extremadamente conservadas de
los genes que sirven como plantillas que pueden ser comparadas con regiones de
todo el genoma humano e intentar localizar regiones que tengan secuencias
parecidas a estas regiones conservadas. Este abordaje llevó a la identificación
y caracterización del Glut 8 y el Glut 9 (actualmente reclasificado como Glut
6)3,4.

La búsqueda en las bases de datos genómicas llevó a la identificación en el año
1999 de una secuencia característica a la de los Gluts cuyo cDNA fue clonado y
expresado por dos grupos de investigadores en el año 2000: Doege y cols., en
humanos e Iberson y cols., en ratones, y que en la actualidad se conoce como
Glut 8. El hecho de que dos grupos de trabajo aislaran esta proteína de forma
simultánea causó cierta confusión, ya que inicialmente este transportador fue
denominado como GLUT X1 por uno de estos grupos y Glut 8 por el otro. En la
actualidad de acuerdo al comité de nomenclatura de genes HUGO se reserva el
nombre de Glut-8 para esta proteína36.

El cADN del gen (ubicado en el cromosoma 9) del Glut 8 humano y de ratón
contiene franjas de lectura abierta que codifican una proteina de 477
aminoácidos. Esta secuencia tiene una homología del 29,4% con el Glut 1 y 73 de
los 132 (55%) residuos de aminoácidos idénticos en todas las isoformas de Gluts
de mamíferos están presentes en el Glut 8. La secuencia primaria de este
transportador contiene todos los dominios característicos los Gluts, con la muy
interesante carencia de los sitios de glicosilación en el asa 1, el asa E9 es
mucho mas larga que en los otros Gluts (y que además contiene sitios de
glicosilación) y finalmente que el dominio STS (dominio muy conservado en todos
los Gluts) es reemplazado por AET37.

El transportador mas parecido al Glut 8 es el Glut 6 con el cual comparte una
homología del 43,6 %, de hecho, como se dijo anteriormente estos dos
transportadores pertenecen a la familia III de los transportadores de glucosa y
solo se encuentran separados por 5 MB en el mismo cromosoma. Otros parientes
cercanos son el Glut 1 (29,4%), el transportador de inositol del Saccharomyces
pombe (30,2%) y los transportadores de xilosa (32,8%) y Arabinosa (29,1%) de la
E. colli. El alineamiento de las secuencias aminoacídicas y su análisis con el
programa PALING ha indicado que la homología del Glut 8 con el transportador de
Arabinosa de E. colli (150 aminoácidos idénticos) es mayor que cuando se compara
las secuencias del Glut 1 con el mismo transportador de Arabinosa (140
aminoácidos idénticos), por lo que se cree que el Glut 8 es el transportador mas
primitivo en mamíferos hasta ahora descubierto3.

Mediante análisis de Northern Blot el transcripto del gen del Glut 8 de 2,4 Kb
se ha encontrado de manera predominante en testículos, blastocisto y cerebro
(cerebelo e hipocampo) y en mucha menor cantidad en el bazo, próstata, intestino
delgado, corazón, cerebro y músculo esquelético. Estudios de afinidad de este
transportador llevados a cabo para la 2-desoxiglucosa arrojaron un Km de 2,4 mM,
la cual es bastante similar a la del Glut 3, la más alta afinidad conocida para
un Glut. En experimentos realizados en ovocitos de Xenopus laevis se encontró
que el transporte de glucosa fue inhibido competitivamente por fructosa3,38.

GLUT 9 (SLC2A9): El verdadero Glut 9

Cuando quedó vacío el espacio del Glut 6 en la clasificación (por ser un
pseudogen) el lugar fue cubierto por el primer Glut-9 en ser descrito, por lo
que quedó un puesto vacante para ser llenado por el que en definitiva sería el
verdadero Glut 9. Para que este evento ocurriese no iba a pasar mucho tiempo, ya
que en el año 1999 Phay y cols., descubrieron una secuencia genómica con gran
homología con el Glut 5. Más importante fue el hecho de que estos investigadores
patentaron esta secuencia en los E.U.A39.

Según el alineamiento múltiple de la secuencia de aminoácidos deducida del ADNc
el Glut 9 es un transportador perteneciente a la Clase II con una homología de
un 55 % con el Glut 5, con el que comparte la pérdida del aminoácido Triptófano
en la hélice 10 (el cual se conserva en los transportadores de la Clase I). Otra
característica particular de este transportador es la presencia de un asa
amino-terminal larga de unos 55 aminoácidos con un motif formado por dos
Leucinas3.

El gen que codifica el Glut 9 se encuentra ubicado en el cromosoma 4p15.3 y se
expresa fuertemente en el riñón y el hígado, con bajos niveles en intestino
delgado, placenta, pulmón y leucocitos40.

GLUT 10 (SLC2A10): ¿Una pareja para el Glut-2?

Este nuevo miembro de la familia SLC2A fue identificado en el año 2000 por
Dawson y cols. Es una proteína de 541 aminoácidos que comparte un 35% de
homología con los Glut´s humanos 1 y 8. La secuencia de aminoácidos del Glut 10
es casi idéntica en longitud al Glut 9, pero hasta la fecha es el miembro de
mayor longitud de la familia. El Glut 10 de ratón comparte un 77,3% de homología
con su contraparte humana41. Cuando este transportador se expresa en ovocitos de
Xenopus laevis exhibe la capacidad de transportar la 2-desoxi-glucosa que puede
ser inhibida por la droga Phloricin. El Km de este Glut es de 0,3mM. El gen del
transportador se localiza en el cromosoma 20 (20q12-13.1 y 12 MB de extensión)
una región asociada fuertemente con posibles diabetogenes.

La localización del gen y sus propiedades funcionales sugieren que el Glut 10
puede llevar a cabo funciones metabólicas de gran importancia y ser un elemento
clave en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 242.

Mediante la técnica de Northern blotting se ha determinado la distribución
tisular del Glut-10. Este transportador se encuentra en mayor concentración en
el hígado (adulto y fetal) y el páncreas, músculo cardíaco, pulmón, cerebro
(adulto y fetal), músculo esquelético, placenta y riñón41,42.

GLUT 11 (SLC2A11): ¿Otro transportador de fructosa?

Este es otro nuevo miembro de la Familia SLC2A aislado en el año 2001 por Sasaki
y cols. Se ha determinado que el Glut 5 es el pariente más cercano de este
transportador con el que comparte un 41,7% de homología. El gen del Glut 11
humano consta de 12 exones de 29 Kb de extensión que se localiza en el cromosoma
22 (22q11.2, y 20 MB de extensión)43. En seres humanos el transcripto de este
gen es de 7,2 Kb de longitud y se ha conseguido solo en músculo esquelético y
cardíaco y del cual se han descrito 3 tipos de variantes: La primera es causada
por la existencia de tres exones de inicio diferentes (SLC2A a, b y c). La
segunda variación se debe a un salto en la transcripción del primer exón 6 y la
tercera debido a una secuencia prematura de terminación entre los exones 8 y 9.
Las dos últimas variaciones representan formas truncadas de los transcriptos sin
significado biológico hasta el momento44. La transfección de células COS-7 con
cADN del Glut 11 ha demostrado aumentar la capacidad de transporte de glucosa de
estas células, sin embargo, un dato de interés, es que a diferencia del Glut 4
la actividad del transporte de glucosa del Glut 11 es inhibida en gran medida
por la fructosa, lo que lleva a pensar que este es un transportador para
fructosa con baja afinidad para la glucosa43,44.

GLUT 12 (SLC-2A12): ¿El elusivo hermano menor del Glut-4?

Para el momento de finalizar esta publicación, un equipo de investigadores de la
Universidad de Melbourne, Australia, reportó la identificación de un nuevo
transportador para glucosa, el Glut 12. Este transportador fue hallado en
células de cáncer de mama MCF-7 mediante cotejo por homología con el Glut 4. El
cADN de este Glut codifica una proteína de 617 aminoácidos que posee las
características esenciales de los Glut. Si se logra confirmar este hallazgo
estaríamos en presencia del Glut de mayor tamaño45.

El grado de homología de este transportador con el Glut 4 es del 29 % y con el
Glut 10 comparte alrededor del 40% de homología. Al igual que este último, el
Glut 12 presenta un asa extracelular de gran tamaño entre las α hélices
transmembrana 9 y 10. Estudios recientes de inmunofluorescencia han sugerido que
en ausencia de insulina el Glut 12 se localiza en la región perinuclear de las
células MCF-7. El inmunobloting ha puesto en evidencia la expresión del Glut 12
en músculo esquelético, tejido adiposo e intestino delgado. Este hecho ha
planteado la hipótesis que este transportador representa el elusivo segundo
sistema de transporte sensible a la insulina que se encuentra en células
musculares, ya que su ARNm se ha encontrado en músculo así como en próstata3,45.

GLUT 13 (SLC-2A13): ¿Un transportador de mioinositol dentro de la clasificación
de los Glut´s?

El Glut-13 ó transportador de H+/Inositol codifica una proteína transportadora
de membrana de 629 aminoácidos con una analogía del 35 % con el Glut 6 y que se
expresa fuertemente en células de la glía y en algunas neuronas con la capacidad
de transportar mioinositol y glucosa cuando se encuentra a una alta
concentración. El inositol y sus derivados fosforilados (Fosfoinositósidos)
juegan función importante como osmolitos y como segundos mensajeros en la
regulación de la exo y endocitosis de vesículas. La expresión de este
transportador en ovocitos de Xenopus laevis ha demostrado que la actividad de
transporte es casi exclusiva para el mioinositol y algunos de sus isómeros con
una Km de 100 mM y su expresión preferencial en el S.N.C hace pensar que su
principal papel esté en la regulación de estos metabolitos a nivel cerebral46.

GLUT 14 (SLC-2A14): La frontera se hace cada día más lejana

En el año 2002 Wu y cols. del instituto Burnham en La Jolla, California, U.S.A
identificaron lo que representa el último miembro de transportadores de esta
familia ubicado en el cromosoma 12p13.3 (con 17.1 MB de extensión), y unas 10 MB
corriente arriba del gen del Glut 3 con el cual comparte un importante parecido.
Hasta ahora se había creído que el Glut 14 era un Pseudogen (igual que el Glut 6
en sus principios) resultado de la duplicación del gen del Glut 3. El gen del
Glut 14 posee dos formas: una corta que consiste en 10 exones y produce un
transcripto de 497 aminoácidos que es similar al Glut 3 en un 94,5%. La segunda
forma, llamada forma larga codifica una proteina de 520 aminoácidos que difiere
de la anterior en el extremo amino-terminal. Ambas forman poseen como todos los
Glut´s 12 α-hélices transmembrana y los dominios relacionados con el transporte
de glucosa. Sin embargo, en contraste con el Glut 3 este transportador se
expresa fundamentalmente en los testículos donde su ARNm se encuentra en una
concentración 4 veces mayor que el Glut 347.

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Universidad Central de Venezuela. Facultad de Medicina. Comisión de
Publicaciones de la Facultad de Medicina, Edificio del Decanato, Oficina 50 P.B.

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